株式会社リボミック

加齢黄斑変性症

加齢黄斑変性症（Age-related Macular Degeneration、AMD）は、50歳以上の約1％にみられ、欧米では失明原因の第1位となっています。2014年時点の全世界の加齢黄斑変性症患者数1億3,500万人のうち1,225万人が米国に居住していると推定されます（文献1）。

治療薬としては、網膜での異常な血管の新生を阻害する医薬品（VEGF阻害薬：ルセンティス®、アイリーア®など）があり、約1兆円の市場を形成しています。しかし、それらの既存薬は実用化から約10年経過し、臨床上の問題点が追跡調査により明らかになりました。

• 既存薬（VEGF阻害薬）では効果が得られない患者さんが相当数存在する（文献2）
• 有効とみられた患者さんも2~3年程度経過すると効果が低下し、再び失明のリスクにさらされる（文献3）

これらの要因は、病変による網膜の瘢痕化（線維化）が関与していると考えられています（文献4）。既存薬には瘢痕化を抑制する作用はありません。

抗VEGF薬（一般名：Ranibizumab、商品名：ルセンティス®）投与によるAMD患者の視力に対する臨床試験の結果（文献3）。

［緑線］前半2年間は月1回の硝子体投与（試験名INITIAL STUDY）、後半2年間は数ヶ月間隔の硝子体投与（試験名HORIZON）、視力を測定した結果。
［赤線］4年以降の視力について経過観察した結果（試験名SEVEN-UP）。
縦軸のETDRS Lettersは、米国方式の視力表、判読できる最小の文字列の増加（視力回復）減少（視力悪化）を表す。
提供：R. Bhisitkul博士。
 

FGF2（線維芽細胞増殖因子2）は血管新生及び線維化の促進作用を有します。RBM-007（文献5）はFGF2を阻害するアプタマーであり、動物試験においては、網膜の血管新生と瘢痕形成を抑制することが証明されております。

滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）を対象にした臨床試験として、第1/2a相臨床試験（試験略称名：SUSHI試験）の実施後、RBM-007の複数回投与による臨床POC確認を目的とした第２相臨床試験（試験略称名：TOFU試験）を米国で試験を実施いたしました（被験者86名）。TOFU試験は、標準治療の抗VEGF治療歴のあるwet AMD患者を対象に、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②既存の抗VEGF薬であるアイリーア®とRBM-007の硝子体内注射による併用投与群、及び③アイリーア®硝子体内注射の単剤投与群の３群間で、RBM-007の有効性及び安全性をアイリーア®と比較評価する、無作為化二重盲検試験でした。
また、TOFU試験の進捗に基づき、長期投与に伴う本薬剤の有効性と安全性、及び瘢痕形成を含む網膜の構造異常に対する効果を評価する目的で、RBM-007を単剤で投与するオープン試験としてのTOFU試験の延長試験（試験略称名：RAMEN試験）を行いました。RAMEN試験では、TOFU試験を完了した22名の被験者に対して、追加のRBM-007の硝子体内投与を１ヶ月間隔で計４回行いました。
更に、治療歴のないwet AMD患者でのRBM-007単独治療の有効性及び安全性を評価することを目的に、米国で医師主導治験（試験略称名：TEMPURA試験、責任医師：Dr. Raj Maturi, Midwest Eye Institute, IN）が実施されました（被験者５名）。

これらの試験の結果、TEMPURA試験の対象患者層において視力と網膜組織構造の改善が確認されたことから、RBM-007は、治療歴のないwet AMD患者に対する新規治療剤となり得ると考えています。

文献

1. Market Scope, 2014、Community Eye Health Journal 2014年12月の資料等を基に当社にて作成。
2. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration
3. Fellow eye comparisons for 7-year outcomes in ranibizumab-treated AMD subjects from ANCHOR, MARINA,and HORIZON (SEVEN-UP Study)
4. Fibrosis and diseases of the eye
5. Anti-angiogenic and anti-scarring dual action of an anti-fibroblast growth factor 2 aptamer in animal models of retinal disease
    

軟骨無形成症

軟骨無形成症は、新生児約25,000人に対して１人の発生率の希少疾患で、有効な治療薬が存在せず、Unmet Medical Needsの疾患となっており、新規な薬剤の開発が求められております。この疾患は、FGF受容体のひとつであるFGFR3におきた突然変異によって発症する、四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患です。これまでに、当社は、軟骨無形成症モデルマウス（FGFR3の遺伝子を疾患変異型に人為的に改変したマウス）を用いた薬理試験において、RBM-007は低身長改善効果、即ち、軟骨無形成症に対する本薬剤の非臨床POCを確認することに成功しております。また、軟骨無形成症患者由来のiPSC(人工多能性幹細胞)は軟骨細胞への分化が不全になっていることが知られていますが、当該iPSCを試験管内で培養する際に、RBM-007を添加することで、軟骨細胞への分化が可能となり、さらには、免疫不全マウスにこの分化細胞を移植すると、マウスの体内で軟骨組織が形成されることを証明しております（大阪大学医学部との共同研究）。これらの結果は、RBM-007が軟骨無形成症に対する新薬となりうることが強く示唆しています。

軟骨無形成症（ACH）に関するプロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の支援（2015年度からの6年間）を受け、2020年7月に、国内の１治験施設において、RBM-007の安全性、忍容性及び薬物動態を調べることを目的とする第１相試験（被験者：24名の健康成人男性）を開始し、2021年5月まで実施いたしました。 ACHの小児患者における、身長の伸びを含む臨床的基礎データの取得と前期第２相試験の被験者選定を目的とした観察試験、及びACHの小児患者でのRBM-007の安全性と有効性を調べる前期第2相試験と、これに引き続き実施する長期投与試験の三つの治験計画届出書を独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）に提出し、治験実施の許可を得ております。本プロジェクトにおける第２相試験につきましては、2021年度から3年間、AMEDの希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業として採択されています。

[RBM-007の日本での第１相臨床試験に関する情報]

[RBM-007の日本での第２相観察試験の情報]

[RBM-007の日本での第２相臨床試験に関する情報]

[RBM-007の日本での第２相臨床長期試験に関する情報]

文献

RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia